中国 拳交 成东说念主填塞性胶质瘤是高档别or初级别？基因检测探寻改善预后及延迟生涯的陈迹

胶质瘤是一组异质性的脑肿瘤，其中恶性程度最高的亚型是胶质母细胞瘤，在成东说念主病例中占60%。现有的全身性调养决策寥如晨星且后果欠安，因此对胶质母细胞瘤新的调养要领有着很高的需求。统共对131例填塞性胶质瘤患者进行了接洽。配对的肿瘤-正常样本在Illumina平台上进行了测序；该检测 panel包含了812个与癌症发生发展关连的基因。对临床上不同分组的分子特征进行了接洽。在初级别胶质瘤（LGG）患者（n = 18）中，最常见的突变是IDH1/2（78%）、ATRX（33%）、TP53（33%）、PIK3CA（17%）以及1p/19q共缺失（22%）。在高档别胶质瘤（HGG）患者（n = 113）中中国 拳交，更常受影响的基因有CDKN2A/B（33%）、TERTp（71%）、PTEN（60%）、TP53（27%）以及EGFR（40%）。预后较好的寂然展望身分是肿瘤级别和IDH1/2突变。在IDH野生型胶质母细胞瘤患者中，既往有其他癌症病史与更差的总生涯期（OS）关连，而再次手术和贝伐珠单抗调养可延迟OS。此外，在基因变异中，TERTp突变和PTEN缺失是预后不良的象征。有9名患者秉承了分子靶向调养，并对调养终结进行了评估。寻找与肿瘤滋长及进展关连的分子变化对于诊断和调养决策的遴荐十分遑急。

接洽配景

胶质瘤是累及大脑结构的原发性填塞性脑部病变，是核心神经系统（CNS）最常见的肿瘤。胶质瘤可发生于任何年龄，但在老年东说念主中最为常见。由于胶质瘤是一组异质性极强的肿瘤，准确分类十分遑急，因为这在很大程度上决定着患者的预后及调养决策。传统上，胶质瘤主要分为两大类：填塞性胶质瘤和非填塞性胶质瘤。填塞性胶质瘤的特征是肿瘤细胞可远距离迁徙至CNS骨子内，这就排斥了全都手术切除的可能性。与填塞性胶质瘤相背，非填塞性胶质瘤时常领域更了了。日常合计填塞性胶质瘤发源于神经胶质祖细胞，其组织学亚型（星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤）是依据与正常组织中发现的神经胶质细胞的形态相似性来辞别的。恶性程度分级是根据是否存在明显的有丝分裂活动、坏死和/或丰富的微血管增生情况来笃定的。Ⅰ级胶质瘤滋长最为缓慢，日常被视为介于良性与恶性肿瘤之间的临界状态，而Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤则被归类为恶性肿瘤。最常见的具有高度侵袭性病程的恶性Ⅳ级胶质瘤是胶质母细胞瘤，占扫数成东说念主脑肿瘤的60%。胶质母细胞瘤预后最差，即便经过积极调养，包括首次手术后进行发射调养以及使用替莫唑胺进行化疗，复发或病情进展的风险仍然很高。复发性胶质母细胞瘤患者的全身性调养圭臬尚不解确，现有的调养遴荐少且后果欠安。70岁以下胶质母细胞瘤患者的中位预期寿命约为14.6个月，惟有3 - 5%的患者在确诊后能存活特出三至五年。

伸开剩余94%

2007年WHO分类全都基于形态学，并未利用基因特征对肿瘤进行分组。对肿瘤生物学的进一步接洽使得识别关节的基因变异成为可能，这些基因变异能够笃定肿瘤发展的分子模式，并发现可用于诊断、预后或调养筹备的靶点。在不同恶性程度的填塞性胶质瘤中发现的异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1/IDH2）基因的点突变，已成为胶质瘤基于分子层面分类的主要身分。IDH突变佩戴者在生涯期方面的显赫各异体现了其对这些肿瘤较高的预后价值。胶质瘤分类所依据的第二个分子事件是1p19q共缺失，其主要发生在少突胶质细胞瘤中，发生率为75 - 80%，何况与该疾病细腻的临床病程以及放疗和化疗的高疗效关连。当作癌症基因组图谱（TCGA）项筹备一部分，胶质母细胞瘤也得到了全面的分子特征分析。已标明胶质母细胞瘤固有的基因损害会影响端粒长度、染色质调控以及细胞内信号传导，触及受体酪氨酸激酶（表皮滋长因子受体（EGFR）、FGFR和BRAF）、丝裂原活化卵白激酶以及磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K/AKT/mTOR），还有视网膜母细胞瘤/E2F以及p53肿瘤扼制通路。2016年宇宙卫生组织核心神经系统肿瘤分类（2016 WHO CNS）是首个将肿瘤的形态学与基因特征相团结的分类。包括胶质母细胞瘤在内的填塞性胶质瘤被分为三个亚型：IDH突变型、IDH野生型以及IDH NOS（非专指型）。所建议的胶质瘤诊断经过包含一个粗拙的缓缓检测决策，即团结已笃定的肿瘤形态学特征，挨次检测IDH突变以及1p19q共缺失情况。与此同期，在肿瘤诊断中同期欺骗组织学和基因特征在某些病例中也激发了一些有争议的说法。

上一次更始酿成了2021 WHO CNS第五版分类，该版优先磋商已知的分子参数以完善CNS肿瘤，尤其是填塞性胶质瘤的诊断。成东说念主填塞性胶质瘤的关节诊断圭臬是异柠檬酸脱氢酶基因IDH1和IDH2的突变；其他主要的基因象征物包括1p/19q共缺失、ATRX基因突变、CDKN2A缺失、EGFR扩增、7号染色体（chr）赢得吞并10号染色体（chr）缺失（7+/10−）以及TERT启动子突变。成东说念主型填塞性胶质瘤分为三个亚型：（1）IDH突变型星形细胞瘤（2级、3级、4级）；（2）IDH突变型且1p19q共缺失的少突胶质细胞瘤（2级、3级）；（3）IDH野生型胶质母细胞瘤（4级）。此前被定名为“IDH突变型继发性胶质母细胞瘤”的已再行归类为IDH突变型4级星形细胞瘤，其生涯率比IDH野生型胶质母细胞瘤至少越过两倍。在2021 WHO CNS分类中，胶质母细胞瘤被界说为一种势必具有IDH1/2野生型的肿瘤，其特征为填塞性星形细胞组织学阐扬，且具备以下特征中的至少一项：坏死、微血管增生、7号染色体赢得和10号染色体缺失、EGFR扩增或TERT突变。纳入分子圭臬使得即便未检测到高档别组织病理学特征、坏死或微血管增生，也能够对IDH野生型胶质母细胞瘤作出诊断。基因组学、转录组学和卵白质组学的概括接洽不错通过探索组成填塞性胶质瘤组的病理万般性来进一步完善这种分类。

近来，下一代测序时候（NGS）在肿瘤临床施行中，尤其是在神经肿瘤学限制的应用日益增多。这种要领使得识别数百个癌症关连基因的变化以及笃定可能对个性化靶向调养有反应的患者亚群成为可能。尽管对胶质瘤生物学已有长远了解，但对于NGS在胶质母细胞瘤患者中的临床应用价值、靶向调养的疗效及可行性方面的数据仍很有限。目下尚未笃定或提供专诚针对胶质瘤患者的全面基因检测panel，不外在这方面已进行了积极的尝试。已有几项接洽通过NGS基因检测 panel来识别潜在的遑急分子变异，并将终结移动为针对患者的个性化科罚。接洽分子象征物与患者临床特征之间的相互作用，以笃定新的预后及调养后果生物象征物也至关遑急。寻找与肿瘤发生和进展关连的分子变异，对于进一步发展针对该疾病调养的精确医学要领可能具有遑急道理道理。

本接洽旨在打听在一家医疗机构秉承调养的成东说念主填塞性胶质瘤不同亚组的基因组图谱，并了解其临床影响以及与临床特征的关联。本接洽还将先容接洽者基于可烦嚣分子变异的识别来应用靶向调养的自己解说。

接洽终结

胶质瘤患者的临床特征：

汇注并接洽了131名患者的成对血样和肿瘤样本。患者的临床特征见表1。在131名胶质瘤患者中，男性69例，女性62例，中位年龄为58岁（年龄范围从18岁到78岁）。依据2021年WHO分类圭臬进行诊断：131名患者中有21名（16%）患有2级或3级肿瘤（初级别胶质瘤（LGG），包括填塞性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤），113名（84%）患有4级肿瘤（高档别肿瘤（HGG），填塞性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤）。

表1

在48/131名（36.5%）患者中，肿瘤病变累及大脑的两个或更多脑叶。在单侧肿瘤定位中，颞叶和额叶更常受影响，分别有37/131名（28%）和36/131名（27%）患者受到累及。合计83/131名（63%）患者患有原发性胶质瘤，49/131名患者（37%）因肿瘤滋长赶快而秉承了二次或三次手术。大多半患者（90%）仅有CNS肿瘤，而13/131名（10%）胶质母细胞瘤患者此前曾患有另一种非CNS肿瘤，因此胶质母细胞瘤是当作第二原发恶性肿瘤（继发性原发性胶质母细胞瘤，SPGB）发展而来的。

大多半患者（127/131或96.2%）在第一步调养时秉承了放化疗替莫唑胺长入调养。贝伐珠单抗调养（单药或与其他药物长入）予以75/131（58%）患者。到接洽收尾时（2024年8月），81/131（62%）的患者示寂，50/131（38%）的患者存活；131例患者中有33例（25%）患者总生涯期特出36个月。

LGG和HGG患者组的基因组图谱：

为了分析胶质瘤中的体细胞突变，接洽者对簇新冷冻或FFPE肿瘤样本以及匹配的血液样本进行了测序。LGG和HGG患者的基因组图谱见图1。在131例患者的总样本中，CDKN2A/B缺失被发目下38例（29%）病例中，IDH1/2突变17例（13%）， TERT基因启动子突变85例（65%）、PTEN位点缺失48例（37%），PTEN突变43例（33%），TP53突变39例（30%）、EGFR扩增43例（33%），EGFR突变15例（12%）、NF1突变14例（11%）、RB1突变13例(10%)、ATRX突变11例 (8%)、PIK3CA突变8例(6%)、PIK3R1突变6例(5%)、PTPN11突变5例(4%)、SPTA1突变4例(3%)、PIK3CB突变3例(2%)、ATM突变3例(2%)、CIC突变2例（2%）和MTOR突变2例（2%）。此外，在MRE11、BCOR、BDNF、STAT3、MLH1、MSH6、PMS2、FGFR1、PDGFRA、DNTM3A、NOTCH2、DAXX、REL、CREBBP、TSC1、FLT1和SETD2基因中发现了单个突变。

图1

接洽者对比了本队伍中LGG和HGG患者的突变图谱（图2）。这两组样本有大部分突变基因是调换的（CDKN2A缺失、IDH1/2、PTEN、TP53、NF1、PIK3CA、PIK3R1、ATRX、PIK3CB），但突变频率各异显赫。与HGG样本比较，IDH1/2突变在LGG样本中更为常见（78% vs. 3%，p < 0.0001），ATRX突变亦然如斯（33% vs. 4%，p < 0.001），而TERTp突变以及CDKN2A/B缺失在HGG样本中比在LGG样本中更常常（71% vs. 28%，p < 0.001；33% vs. 6%，p = 0.03）（图2）。EGFR突变以及EGFR扩增仅在HGG样本中被发现。

图2

LGG组包含被诊断为少突胶质细胞瘤（ODG）（n = 7）以及2 - 3级填塞性星形细胞瘤（DA）（n = 11）的患者。在ODG患者中，7名患者中有5名（71%）存在1p/19q共缺失，7名患者中有6名（86%）存在IDH1基因的R132H突变。有1名患者无IDH1/2突变，但存在1p缺失以及PIK3R1基因的一个突变。7名ODG患者中有2名（29%）被发现有在CIC基因突变。在2 - 3级DA患者中，7/11名患者（64%）存在IDH1基因的R132H突变，有1名患者存在IDH2基因荒僻的R172S突变。3名LGG患者为IDH野生型；1名患者佩戴TRIM33 - NTRK2会通；另外2名患者具有更偏向HGG肿瘤类型的基因型（其中1例存在CDKN2A缺失、PTEN突变以及PTEN缺失，另1例存在TERTp突变、PTEN突变以及NF1突变）。

HGG组中3例患者佩戴IDH1 R132H突变，诊断为DA，4级。其余110/113（97%）例HGG患者为IDH野生型胶质母细胞瘤。将本接洽的HGG样本与592例多型胶质母细胞瘤TCGA PanCancer样本的现有数据（https://www.cbioportal.org）进行比较，主要受影响基因的突变频率莫得显赫各异（图2）。

此外，接洽者利用配对肿瘤血液样本中的β等位基因频率（BAF）分析笃定了反复发生的染色体重排。扫数样本组均发现7号染色体（或包括p或q臂的大染色体区域）的扩增（LGG 3/18， 17%；HGG 19/113， 17%）。LGG患者以1号和19号染色体部分或一皆缺失为主，其他重排均皆集在HGG组。最常见的重排为10号染色体一皆或部分缺失（45/113，40%）、9号染色体一皆或部分缺失（20/113，18%）、1号染色体一皆或部分缺失（12/113，11%）、17号染色体一皆或部分缺失（13/113，12%）、19号染色体一皆或部分缺失（10/113，9%）。此外，常常的CNVs发生于以下区域：4q12扩增（11/113，10%）（KIT、PDGFA和KDR基因），12q13扩增（4/113，3.5%）（CDK4基因）和12q15扩增（5/113，4.4%）（MDM2基因），17p13缺失（3/113，3%）（TP53基因）（图2）。

肿瘤突变负荷（TMB）为0-18 muts/Mb；LGG样本的平均TMB为2.2 muts/Mb，HGG样本的平均TMB为4.5 muts/Mb。1例HGG样本存在2种MSH6突变（W50*和3647-1G>A），TMB为82 muts/Mb。与HGG样本比较，在LGG样本中，每例患者的临床关连基因的平均变异数目（图2，上部）略低（2.4个突变vs. 3.1个突变），但不显赫。在扫数这个词样本中，有97/131（76%）例病例发现了PI3K-Akt-mTOR通路的基因变异（不包括EGFR突变或扩增），何况它们在HGG样本中比在LGG样本中更常见（90/113，79% vs. 7/18，38%，p = 0.0007）。尤其是在HGG IDH野生型胶质母细胞瘤中，在80%的样本中发现了PI3K-Akt-mTOR通路变异。

在PTEN基因具有临床关连性的变异（n = 43）中，错义突变在14例（32.5%）中被发现，无义突变在11例（25.5%）中被发现，移码突变和剪接位点突变统共在9例（21%）中被发现。在23/43例（53.4%）样本中，发现PTEN突变与PTEN缺失同期存在。TP53基因变异主要阐扬为错义突变（28/39，72%），而剪接位点突变（7/39，20%）和无义突变（2/39，5%）则较为稀有。EGFR突变绝大多半为错义突变（14/15，93%），仅有1例为框内插入（1/15，7%），何况在80%的病例中伴有EGFR基因扩增。

原发性和复发性胶质母细胞瘤的突变谱：

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在分析的110例胶质母细胞瘤样本中，71例（65%）来自第一次手术切除（原发性胶质母细胞瘤），39例（35%）来自第二次或第三次手术切除（复发性胶质母细胞瘤）。第一次和第二次切除之间的中位缓解期为10个月（范围从3到89个月）。比较原发性和复发性胶质母细胞瘤肿瘤样本的突变谱，两组临床关连分子变异的发生率见表2。

表2

接洽者不雅察到，与随后切除的复发病例比较，原发性胶质母细胞瘤样本中TERTp突变、EGFR扩增和EGFR重排（包括突变和扩增）的频率显赫更高（分别为77.0% vs. 56.4%、47.9% vs. 20.5%、68% vs. 25.6%，P < 0.05)。分析中其他基因的突变频率莫得发现显赫各异。

第二原发性胶质母细胞瘤患者的临床和基因特征：

在131名神经胶质瘤患者的样本中，有13东说念主在发展为脑瘤之前患有另一种癌症。扫数病例均为所谓的第二原发性胶质母细胞瘤（SPGB），IDH野生型。患者的详备特征见表3。

表3

最常见的原发肿瘤是结直肠癌（4/13，30%），其次是乳腺癌（3/13，23%）、膀胱癌（2/13，15%），还有玄色素瘤、肾癌、甲状腺癌和骨髓瘤各1例。从首次患肿瘤到发生胶质母细胞瘤的中位时分为2年（范围从0到18年）。有2名患者出现复发SPGB，首次手术和二次手术之间平均缓解期为17.5个月。又名患有肾癌且复发SPGB的患者佩戴ATM无义突变，在终末一次不雅察时仍存活。其他SPGB的体细胞突变具有胶质母细胞瘤的特征。

生涯分析和Cox比例风险模子：

接洽者分析了扫数这个词胶质瘤患者队伍和HGG IDH野生型胶质母细胞瘤患者队伍的生涯率。

胶质瘤患者（LGG和HGG组）：

对于扫数这个词胶质瘤患者群体而言，中位随访时分为18.8个月，中位总生涯期（OS）为27.1个月（95%CI，19.5 - 38）。在第1年，生涯率为0.772（95%CI，0.701 - 0.850），到第2年下跌至0.550（95%CI，0.466 - 0.649），到第5年进一步降至0.252（95%CI，0.173 - 0.366）。接洽者进一步评估了已知预后身分（如肿瘤分级和IDH突变状态）对OS的影响。

LGG患者和HGG患者之间（图3a），以及IDH突变型患者和IDH野生型患者之间（图3b），OS存在显赫各异。LGG和IDH突变型与更细腻的预后关连，这些患者组的中位OS尚未达到，而在HGG和IDH野生型患者组中，中位OS分别为19.78个月（95%CI，16.66 - 29.66）和21.52个月（95%CI，16.66 - 29.8）。

图3

IDH1/2突变在LGG患者中（78%）比HGG患者（3%）更常见，因此不雅察到肿瘤分级与IDH1/2突变的存在之间的关连性。在独身分和多身分Cox转头分析中，分级和IDH状态都是遑急的展望身分，允许它们被合计是寂然的预后身分（表4）。

表4

在扫数这个词接洽群体中，年龄与生涯期显赫关连。年龄的HR为1.04（p < 0.001），这意味着年龄每加多一岁，总生涯期裁减的风险就会加多4%。同期，LGG患者明显比HGG患者年青（中位年龄为36.5岁 vs. 59岁）；经肿瘤分级和IDH状态调整后的年龄HR为1.01（95%CI，0.99 - 1.04，p = 0.1869）。由此得出论断，年龄并无寂然影响，尤其是因为较年青的年龄与更成心的肿瘤亚型关连这一事实。

HGG-IDH-野生型（胶质母细胞瘤）患者组的生涯分析：

接洽者根据突变情况进一步分析了胶质母细胞瘤患者的OS，将胶质母细胞瘤患者当作一个更具同质性的群体，以排斥诸如疾病分级以及IDH1/2突变存在情况这类遑急的预后身分。胶质母细胞瘤患者群体的中位OS为19.5个月（95%CI，16.1 - 29.6）；1年、2年和5年的OS分别为0.726（95%CI，0.645 - 0.818）、0.457（95%CI，0.367 - 0.569）和0.107（95%CI，0.047 - 0.245）。

绘画了Kaplan–Meier弧线（图4和图5），并将生涯分析纳入Cox比例风险模子，该模子的数据变量包含年龄、性别、是否患有其他癌症、手术切除次数、肿瘤位置、贝伐珠单抗调养情况以及MGMT启动子甲基化状态。此外，还对CDKN2A/B、TERT、PTEN、TP53和EGFR基因变异以及7号染色体赢得和10号染色体缺失情况进行了评估（表5）。最先，通过单变量分析对上述展望身分进行了评估。

在临床身分中，既往患其他癌症病史、再次手术以及贝伐珠单抗调养是显赫的展望身分。既往患其他癌症病史是不良预后身分，HR为2.7（95%CI，1.32 - 5.52，p = 0.006），SPGB患者的中位OS为9.3个月，而仅患有胶质母细胞瘤的患者中位OS为22.2个月，二者比较各异显赫（p = 0.0044）。因胶质母细胞瘤复发而秉承过两次或更屡次手术切除的患者OS更佳：HR为0.53（95%CI，0.32 - 0.85，p = 0.009），中位OS为25.5个月，比较仅秉承过一次手术的患者（中位OS为15.7个月）各异显赫（p = 0.0082）。此外，秉承贝伐珠单抗调养的患者OS更好：HR为0.62（95%CI：0.39 - 0.98）（p = 0.04），中位OS为25.5个月，与未秉承贝伐珠单抗调养的患者（中位OS为12.3个月）比较各异显赫（p = 0.042）。未发现根据性别、肿瘤位置（多叶或单叶胶质母细胞瘤）或MGMT启动子甲基化状态的不同在中位生涯期方面存在显赫各异（图4、表5）。

表5

图4

接洽者分析了OS与最常受影响的基因（CDKN2A、TERT、PTEN、TP53和EGFR）突变之间的关联。肿瘤样本中TERTp存在突变的胶质母细胞瘤患者，相较于TERTp为野生型的肿瘤患者，OS更差：HR为1.98（p = 0.02），中位OS分别为17.0个月和29.3个月（p = 0.015）。此外，因突变或缺失（PTEN变异）导致PTEN基因受损的患者，相较于PTEN为野生型的患者OS更差：HR为1.7（p = 0.03），中位OS分别为16.1个月和27.1个月（p = 0.028）。单独针对PTEN缺失情况也不雅察到了委果调换的影响，HR为1.66（p = 0.03），但PTEN突变情况则未不雅察到这种影响。在生涯率与CDKN2A/B缺失、EGFR基因变异、TP53突变或者7号染色体赢得及10号染色体缺失之间，未不雅察到显赫关联（p > 0.05）（图5、表5）。

图5

在多变量分析中，惟有既往有其他癌症病史仍然是具有统计学道理道理的展望身分（HR = 4.01，95%CI 1.85-8.7，p = 0.0004）（表5）。

分子匹配靶向调养：

基因组分析的终结被应用于个性化调养。在9名胶质瘤和胶质母细胞瘤患者中，可烦嚣的分子靶点被识别出来并用于靶向调养。这些患者的详备特征列于表6中。靶向调养的候选患者（占扫数这个词群体的9/131，7%）是依据“ FoundationOne”基因检测所提供的建议筛选出来的。在病情进展或复发后，当其他调养决策都已用尽时，由医疗诊断组将靶向调养当作超评释书用药（怜悯用药）开出。

表6

3名患者被诊断为IDH野生型（2级）或IDH突变型填塞性星形细胞瘤（3级和4级）。另外6名患者患有IDH野生型胶质母细胞瘤。扫数患者都秉承了圭臬的发射调养，总剂量为60 Gy，同期联用替莫唑胺。初度手术切除与起首赞成调养之间的平均罢了时分为1.1个月（范围：0.6 - 2.0个月）。几名患者（F10、F14、F27、F33）按照Stupp决策额外秉承了6个周期的替莫唑胺调养，何况F27统共秉承了24个周期的替莫唑胺调养。除F14外的扫数患者，在分子靶向调养之前或之后，都秉承了贝伐单抗单药调养或与化疗药物（替莫唑胺、伊立替康、紫杉醇、卡铂、洛莫司汀）或免疫调养药物（纳武利尤单抗）联用的调养。又名患有巨细胞胶质母细胞瘤的患者弥远受益于丙卡巴肼调养，之后因存在NF1突变，秉承了贝伐珠单抗和纳武利尤单抗的长入调养，随后又秉承了依维莫司的靶向调养。大多半患者进行了两到三次肿瘤切除手术；此外，还经受了立体定向发射调养。从首次手术到起首靶向调养的平均时分为27.4个月（范围：11.9 - 36.8个月），平均调养时长为6.03个月（范围：1 - 30个月）。又名秉承恩曲替尼调养的患者（F13）在无进展生涯期达30个月、总生涯期达66个月的情况下仍存活。7名患者示寂，1名患者失访；平均生涯时分为34.7个月（范围：15.4 - 78.7个月）。有1例示寂（F21）是由于感染新冠病毒所致，其他示寂病例则是由疾病进展导致的。在两例病例（F22和F33）中，用药时间出现了严重的毒性反应，这导致靶向药物（曲好意思替尼和厄达替尼）的使用中断或取消。

图6

讨 论

填塞性胶质瘤样本的突变谱：

在本接洽中，对131例胶质瘤患者样本中的突变情况和染色体变异进行了全面打听，并将分子检测终结与患者的临床特征进行了对比。LGG患者占扫数这个词队伍的14%，且明显比HGG患者年青；LGG患者的中位年龄为36.5岁，而HGG患者的中位年龄为59岁。LGG患者的总体OS明显优于HGG患者。在终末一次不雅察时，本接洽中的LGG患者有83%仍然存活。在LGG患者中，IHD突变型胶质瘤占78%的病例，这与其他接洽终结相符。如先前所示，IHD突变型胶质瘤约占组织学上初级别胶质瘤的70% - 80%，日常出目下50岁以下的患者中，何况相较于IHD野生型胶质瘤，一般对调养的反应更好。

少突胶质细胞瘤（ODGs）被界说为在IDH1/2基因存在突变以及1号和19号染色体之间存在顽抗衡易位（1p/19q共缺失）的胶质瘤；它们依据有丝分裂活性、微血管增生或坏死等组织学特征被分为2 - 3级。在本接洽中，被诊断为ODG的患者中有71%存在IDH1突变R132H以及1p/19q共缺失的情况，而有1名患者未佩戴IDH突变，仅存在1p缺失。在两例病例中，发现了CIC基因的突变，该基因是ODG的一个高度特异性象征物，其突变可能在多达50%的病例中出现。

不存在1p/19q共缺失的IDH突变型初级别胶质瘤被界说为星形细胞瘤，并按照2至3级进行分级。接洽者在72%的患者中发现了IDH突变；多半病例为IDH1 R132H突变，有1例为IDH2 R172S突变。IDH2突变在胶质瘤中实属荒僻情况，占病例的0.3% - 5.2%。其他分子变异包括TP53、ATRX、PIK3CA、PIK3CB、PTEN基因的突变以及CDKN2A缺失，这些已被发现是初级别胶质瘤私有的变异。在28%的LGG患者中发现了TERT启动子突变。在1例IDH野生型的肿瘤中，发现了TRIM33-NTRK1易位，该患者为又名18岁的年青患者。NTRK眷属基因会通昂扬较为荒僻，在成东说念主和儿童胶质瘤患者中仅占1%，而且这些初级别胶质瘤仅存在NTRK会通，无其他额外的基因变异。另外3例IDH野生型初级别胶质瘤根据明显的形态学圭臬被诊断为填塞性星形细胞瘤。其中1例存在TERTp突变，依据2021年WHO CNS分类圭臬，可再行归类为4级胶质母细胞瘤。扫数这些患者的中位生涯时分为73个月，那名存在TERTp突变的患者在秉承41个月的调养后示寂。一些作家合计，在2021年WHO CNS分类圭臬下的此类病例属于IDH野生型2 - 3级填塞性星形细胞瘤的一个寂然亚型。手术切除是调养IDH突变型胶质瘤的关节第一步，更庸碌的切除与OS的改善关连。在本接洽的LGG患者中，61%的患者进行了两次手术切除，首次和第二次切除之间的平均罢了时分为67个月（范围从7到117个月）。

在HGG组中，在3名4级填塞性星形细胞瘤患者中发现了IDH1 R132H突变。突变谱是填塞性星形细胞瘤所私有的，包括TP53和ATRX基因的突变、1例TERTp突变以及1例CDKN2A/B缺失，CDKN2A/B缺失被视为4级星形细胞瘤的一个象征性特征。扫数患者年龄均小于30岁，且都进行了2次或3次手术切除。对近期复发的肿瘤进行了基因检测，经过组织学查验后，这些患者的原发肿瘤被判定为2级或3级填塞性星形细胞瘤。据报说念，高档别胶质瘤表型的酿成与替莫唑胺驱动的超突变以及CDKN2A和CCND2赢得性变异关连，这些变异已被证明仅出目下放疗后的IDH突变型胶质瘤中。

IDH野生型胶质母细胞瘤仍然是最常见的恶性成东说念主型填塞性胶质瘤。本接洽患者胶质母细胞瘤样本的突变谱包括频发突变TERTp（71.8%）、PTEN（37.3%）、TP53（27.3%）、EGFR（13.6%）、NF1（11.8%）、RB1（11.8%）、PIK3CA（4.5%）、PIK3R1（4.5%）、PTPN11（4.5%）、SPTA1（3.6%）、PIK3CB（1.8%）和MTOR（1.8%）。此外，CDKN2A/B缺失（32.7%）、PTEN位点缺失（37.3%）、EGFR位点扩增（38.2%）、染色体4q12（10%）、12q13（8.1%）和12q15（6.3%）扩增、17p13缺失（15.4%）、7号染色体赢得（22%）和10号染色体缺失（46%）在胶质母细胞瘤标本中常见。PDGFRA、KIT和KDR基因定位于染色体4q12区域，在胶质母细胞瘤的发生发展中起关节作用。染色体12q13和12q15区域扩增分别触及CDK4和MDM2基因。CDK4基因被合计在胶质母细胞瘤中调整细胞侵袭和干性，而MDM2基因在p53通路中起遑急作用。染色体17p13区域（TP53基因的定位区域）的杂合性缺失发生在很多癌症中，何况日常与预后不良关连。在本接洽的胶质母细胞瘤患者队伍中发现的突变频率与其他接洽的终结一致。值得细心的是，在一些亚洲胶质母细胞瘤患者中一经描写了不同的突变模式。

神经胶质瘤样本中受影响的信号通路：

胶质瘤中最常变异的基因触及与癌症发展和进展关连的不同信号通路。酪氨酸激酶受体（RTKs），即EGFR、PDGFR、VEGFR和FGFR过头配体的过抒发是胶质瘤发生过程中最常见的变异之一，导致其下贱分子通路的格外激活。扫数这些信号通路酿成一个复杂的汇注，调整很多细胞过程。在本接洽样本中，EGFR基因的扩增或突变，以及PDGFRA和KIT基因的扩增，可能导致它们的过抒发，在HGG IDH野生型胶质母细胞瘤中深广存在。此外，影响PTEN、PI3K眷属和MTOR基因（PI3K/AKT/ MTOR信号轴的关节参与者）的突变和重排在IDH野生型胶质母细胞瘤（80%）中比LGG（38%）更常见。在另一项接洽中，基因组分析也在21.7%的IDH突变的填塞性胶质瘤中展望了PI3K/AKT/mTOR通路活性。但是，当检测卵白抒发时，56.6%的样本检测到PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活。因此，概括接洽不错更充分地评估肿瘤细胞中信号通路活性的水平。

RAS/MAPK信号通路在胶质瘤的发生中也起着遑急作用，而RAS癌基因的负调控因子NF1基因在成东说念主型胶质瘤中最常受影响。在本接洽中，NF1基因的功能缺失突变在LGG（6%）和HGG（12%）样本中均被发现。TP53基因是肿瘤中最常见的失调控基因之一，尤其是在胶质瘤中，而卵白53是TP53/MDM2/MDM4通路的核心部分，该通路在反应DNA损害或其他细胞变化时变得活跃。与HGG（27%）比较，TP53基因临床关连突变在LGG中更常见（44%），可能是因为TP53/MDM2/MDM4通路受损在LGG中更具有特征性。

CDKN2A基因的卵白产品p16通过与RB1基因编码的视网膜母细胞瘤抑癌基因相互作用，在细胞周期调控中阐述遑急作用。此外，CDKN2A/B参与了p16INK4a/CDK4/RB1通路和TP53/MDM2/MDM4通路。在本接洽中，比较于LGG（5%）样本，CDKN2A/B缺失或RB1突变（可能影响p16INK4a/CDK4/RB1通路）主要见于HGG（44%）。

因此，在扫数这个词HGG样本和IDH野生型胶质母细胞瘤（占97%的病例）中，基因组谱展望最遑急的细胞信号通路有尽头高水平的损害。

原发性和复发性胶质母细胞瘤的突变谱：

接洽者比较了原发性胶质母细胞瘤肿瘤和第二次或第三次切除后赢得的复发胶质母细胞瘤的突变谱。除了TERT和EGFR外，接洽者莫得发现原发肿瘤和复发肿瘤的基因突变谱和频率有骨子性的各异。在本接洽中，与复发肿瘤样本比较，TERTp突变（77% vs. 56.4%，p = 0.01）和EGFR扩增（47.9 vs. 20.5%，p = 0.01）在原发性胶质母细胞瘤中更常见。先前的接洽标明，PTEN变异在原发性胶质母细胞瘤中深广存在，而EGFR扩增在复发性肿瘤中深广存在。在其他接洽中，拷贝数变异（CNV）在复发肿瘤中更为常见，CDKN2A/B缺失显赫富集，但该接洽包括IDH1/2突变型胶质瘤，其中CDKN2A/B缺失是肿瘤进展的象征。胶质母细胞瘤是一种突变负荷低的肿瘤，因此肿瘤的进化和新突变的出现比其他癌症慢得多。第1次手术与第2次手术的罢了时分为3 ~ 89个月，平均16个月。同期，建议尽可能从最新的肿瘤组织样本进行分子检测，以提供最准确的分子分析。以前，复发样本中平均TMB的加多被发现是由于替莫唑胺调养引起的超突变。在本接洽中，TMB的变化范围为0 ~ 18 mut/Mb，中位值为3 mut/Mb，但有1例MSH6突变的原发性胶质母细胞瘤样本的TMB为82 mut/Mb。之前一经在至少一个错配确立（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）突变的原发性和复发性胶质母细胞瘤样本中描写了超突变表型。据报说念，在其他癌症中，较高的突变负荷与纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的疗效关连，但惟有MMR残障和高TMB的一小部分胶质瘤患者可能从免疫查验点扼制剂单药调养中获益。

临床特征和总生涯期：

在本队伍的131例胶质瘤患者中，13例患者有另一种癌症，发生在CNS肿瘤之前。扫数患者的CNS肿瘤均为IDH野生型胶质母细胞瘤。根据SEER风景数据，0.09%的患者发生了系统性恶性肿瘤之后的原发性恶性脑肿瘤，胶质母细胞瘤是最常见的病理类型，占扫数第二原发性CNS肿瘤的68.4%。更厚情况下，第二原发性核心神经系统肿瘤发生于前方腺癌、乳腺癌、皮肤玄色素瘤或膀胱癌患者。在本接洽中，最常见的首发恶性肿瘤是结直肠癌、乳腺癌和膀胱癌。SPGB患者最常见的基因变异为CDKN2A/B缺失（46%）、TERTp突变（61%）、PTEN缺失（54%）、TP53突变（23%）和EGFR扩增（54%）。

生涯分析暴露，在扫数这个词胶质瘤患者队伍中，肿瘤分级低和IDH1/2突变是预后较好的寂然身分。因此，本接洽的IDH野生型胶质母细胞瘤患者与LGG IDH野生型患者和HGG IDH突变型患者比较，预后最差，这与很多其他接洽终结一致。接洽者发现，若在胶质母细胞瘤之前存在其他部位患癌病史，会极地面按捺生涯率，何况这种不良的预后价值与其他特征无关。

胶质母细胞瘤的调养主要基于尽可能大范围的切除；当至少80%的肿瘤体积被切除时，预后被合计是细腻的。但是，全切除（GTR）并非总能完结，因为这可能会影响大脑中有遑急功能且明锐的区域。在这些情况下，欺骗术前及术中神经影像学时候就显得尤为遑急。功能磁共振成像（fMRI）已在神经生理学接洽中被庸碌应用，何况已证明在针对因存在神经功能缺损风险不笃定而先前被合计无法切除的患者进行术前神经外科野心时特殊有用。

二次手术是少数患者的一种调养遴荐，日常是由于患者临床景色欠安或大脑关节区域受到累及，有履历秉承二次手术的患者比例梗概为20% - 30%。目下对于后续手术烦嚣在复发性胶质母细胞瘤中所起作用的数据仍然缺少临床凭据。与此同期，多项接洽已证明了再次手术在复发性胶质母细胞瘤调养中的潜在益处，可使患者生涯期延迟。在本接洽中，手术烦嚣次数对胶质母细胞瘤患者来说很关节，那些秉承了不啻一次切除手术的患者预后更好。这可能与患者启动躯壳景色较好以及肿瘤进展较慢筹划，因为东说念主们合计秉承再次手术的患者日常更年青，卡氏功能状态评分（KPS≥70）更高，且肿瘤体积更小。此外，复发性胶质母细胞瘤患者生涯期的延迟可能与将再次手术、再次放疗以及化疗当作长入调养技能筹划，相较于单独使用这些调养要领，长入使用能产生更显赫的后果。

由于尚无公认的二线化疗决策，患者日常会按照考试性的调养决策秉承调养。贝伐珠单抗能高特异性地与VEGF团结并阻断血管生成，在调养疾病进展方面已展现出较高的搪塞率。但是，据不雅察这种后果抓续时分不长，这可能是由于血管通透性发生了变化。在多项临床接洽中，贝伐珠单抗已暴露出能升迁无进展生涯期，但OS获益情况并非总能被牢固不雅察到。在本接洽中，不雅察到使用贝伐珠单抗调养的患者在当先两年内其生涯率有显赫升迁，但梗概三年后这种各异委果消失了。为了最大收尾地阐述贝伐珠单抗调养的益处，会将贝伐珠单抗与其他调养技能长入使用以增强协同抗肿瘤后果。在本接洽中，34%的患者秉承了贝伐珠单抗长入调养。另一个被合计会影响放疗与替莫唑胺长入调养疗效的关节参数是MGMT启动子的甲基化状态，它已被证明是胶质母细胞瘤患者身上惟一兼具预后和展望价值的分子特征。已标明MGMT未甲基化的患者从化疗中获益有限，而且他们对放疗的反应可能也会按捺。在本接洽中，MGMT甲基化患者的中位生涯期更长，但各异并不显赫，这可能是由于已知甲基化状态的参与者数目有限。

突变对总生涯期的影响：

往时十年中的多项接洽一经探究了患者生涯期与TP53、PTEN、EGFR和TERT启动子基因突变以及CDKN2A/B缺失之间的关联。纯合性CDKN2A/B缺失当作IDH野生型胶质母细胞瘤患者生涯期更差的寂然预青年物象征物的作用已被指出，但筹划其他基因的数据存在很大争议。接洽者发现患者生涯期与TERTp突变和PTEN缺失存在显赫关联，二者均是预后更差的生物象征物；而其他基因变异并未对临床结局产生显赫影响。此外，在本接洽的复发性胶质母细胞瘤患者中，TERTp突变较为稀有，其具有更好的预后价值。多项接洽也报说念了TERTp突变具有负面的寂然预后影响，而其他接洽则标明，TERTp突变的不良影响与关连分子及临床身分（如乐龄、IDH野生型状态以及MGMT启动子未甲基化）的存在关连。对于PTEN变异也不雅察到了雷同的情况。在多项接洽中，PTEN突变与总生涯期改善关连，但是其他叙述则标明，PTEN突变对IDH野生型胶质母细胞瘤患者的临床结局有负面影响。已发现10q23/PTEN纯合性缺失与生涯期裁减关连，尤其在45岁以上的患者中更是如斯。同期，CDKN2A、CDKN2B、EGFR、PTEN、TERT启动子以及TP53基因的突变影响已被证明与手术切除范围关连，而且这些基因中即兴基因的突变与全切除（GTR）相团结可能会使生涯期得到改善。

因此，在影响预后的基因身分中，IDH1/2突变的影响最为显赫。其他常常突变基因的变异对胶质瘤患者的总生涯期影响则要小得多。与此同期，了解该疾病的分子特征并识别出特定的受损基因，为靶向细胞内进度提供了庞杂的后劲。相配多的胶质瘤患者可发现潜在可烦嚣的分子变异（多达76%的病例），但践诺上，惟有约10%的患者被合计可从分子靶向药物中获益。事实上，在胶质瘤和胶质母细胞瘤患者中发现的最常见分子变异（CDKN2A/2B、PTEN、TP53、TERT、PIK3CA/B以及EGFR变异）并莫得可用于调养核心神经系统肿瘤的临床灵验药物。

分子靶向调养：

在本接洽使用靶向药物调养的患者中，NTRK扼制剂恩曲替尼暴露出了最好疗效，完结了抓久的全都缓解。恩曲替尼此前已在佩戴NTRK基因变异的成东说念主晚期及移动性实体瘤以及儿童CNS肿瘤患者中进行过考试。本接洽使用恩曲替尼调养的患者伊始也具备成心的临床配景（年事较轻且患初级别胶质瘤）；在另又名通过免疫组化检测到NTRK抒发加多的胶质母细胞瘤患者中，使用NTRK扼制剂拉罗替尼并有害处。在其他接洽中，泛FGFR激酶扼制剂厄达替尼已取得了有出路的终结。在本接洽中，又名使用厄达替尼调养的患者出现了毒性反应，导致调养中断。曲好意思替尼是一种MEK1/2扼制剂，已被发现对调养BRAF V600E突变型胶质瘤灵验，何况也正在NF1突变患者的调养中进行考试。本接洽未暴露出曲好意思替尼在胶质母细胞瘤患者调养中有积极后果。在另又名患有巨细胞胶质母细胞瘤且有NF1突变的患者中，使用依维莫司（mTOR扼制剂）粗略产生了影响，但该患者因感染新冠病毒而示寂。由于又名患者可能佩戴多种可采纳相应调养方法的突变，包括那些影响肿瘤进展的突变，这些突变之间复杂的相互作用可能会影响单一靶向药物调养的终结。此外，胶质瘤可能具有显赫的肿瘤间及肿瘤内基因组异质性，而且在疾病进展过程中，复发的肿瘤可能会改换为与细胞、组织学及分子特征变化关连的不同表型。

接洽的局限性：

本接洽存在多少局限性。最先，接洽者在对样本进行测序时使用了两种不同的靶向基因检测 panel，它们在所检测基因的数目上有所不同。不外，这两种 panel 都极具代表性，委果涵盖了目下已知的扫数与核心神经系统肿瘤发生发展关连的具有临床道理道理的基因。

其次，填塞性胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤，具有高度的肿瘤内异质性特征；因此，不同的肿瘤部位其突变谱可能存在各异。为尽量减少此类毛病，接洽者对部分样本的突变谱进行了叠加接洽。

第三，在本接洽中，接洽者并未磋商术中烦嚣的程度，尽管切除范围可能会影响临床结局。这在一定程度上是由接洽联想导致的，因为接洽者纳入了在其他中心秉承首次手术的患者，而这些数据无法获取。

第四，本接洽的样本量不是很大，这可能导致在分析各式临床及基因身分对生涯期的影响时，无法得出具有统计学道理道理的各异。样本量小是因为大部分样本是前瞻性的，接洽者不仅采集了肿瘤样本，还采集了外周血样本当作正常组织。这使接洽者能够更准确地识别肿瘤样本中的体细胞突变和染色体重排。

总 结

本接洽证明了下一代测序时候在胶质瘤患者中的临床应用价值。调养后果和临床结局主要取决于肿瘤的恶性程度以及IDH的突变状态。接洽标明，较低的肿瘤恶性程度以及存在IDH1/2突变是预后较好的寂然身分，这与其他接洽终结相符。在IDH野生型胶质母细胞瘤患者中，既往躯壳其他部位患癌病史尽头遑急，且会大幅按捺总生涯期。此外，调养细节（一次或屡次手术、贝伐珠单抗调养）亦然预后身分。与原发性胶质母细胞瘤且仅秉承一次切除手术的患者比较，复发胶质母细胞瘤且秉承屡次手术的患者总生涯期更高。贝伐珠单抗调养在当先的两年内升迁了生涯率，但从更永劫分来看，这种后果消失了。TERTp突变和PTEN缺失会按捺胶质母细胞瘤患者的总生涯期，而其他基因象征物的影响并不显赫。基因组分析终结被用于为一小部分患者遴荐分子靶向调养。在又名佩戴NTRK会通基因的患者身上，使用恩曲替尼取得了最为得胜的疗效，其总生涯期特出66个月，调养时长特出30个月。因此，可能需要进行NGS分析，让更多患者参与新式靶向药物的临床考试，以便为生涯期较差的患者群体找到灵验的调养要领。

参考文件：

Varachev， V.; Susova， O.; Mitrofanov， A.; Naskhletashvili， D.; Krasnov中国 拳交， G.; Ikonnikova， A.; Bezhanova， S.; Semenova， V.; Sevyan， N.; Prozorenko， E.; et al. Genomic Profiling in Glioma Patients to Explore Clinically Relevant Markers. Int. J. Mol. Sci. 2024， 25， 13004. https://doi.org/10.3390/ijms252313004

发布于：江苏省